人類吸大麻后，大腦里發(fā)生了什么？關(guān)于這一問題，上?？茖W(xué)家有了最新研究成果，并且這一研究成果對(duì)疼痛炎癥和尼古丁成癮等疾病的藥物開發(fā)很有幫助。7月6日凌晨，這項(xiàng)成果在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》（《Natur
人類吸大麻后，大腦里發(fā)生了什么？
關(guān)于這一問題，上?？茖W(xué)家有了最新研究成果，并且這一研究成果對(duì)疼痛炎癥和尼古丁成癮等疾病的藥物開發(fā)很有幫助。
7月6日凌晨，這項(xiàng)成果在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》（《Nature》）上發(fā)表，并作為重點(diǎn)文章推介。該研究是上海科技大學(xué)iHuman研究所繼2016年10月首次發(fā)表大麻素受體CB1與拮抗劑復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)之后的又一重大突破。
澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者從上海科技大學(xué)獲悉，這次的研究成果呈現(xiàn)了人類吸大麻后，大腦內(nèi)大麻素受體與大麻的成癮性物質(zhì)四氫大麻酚（THC）是如何相互作用的，簡(jiǎn)單說，搞清楚了四氫大麻酚類激動(dòng)劑小分子對(duì)大腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)里的大麻素受體是如何調(diào)控的。
CB1與激動(dòng)劑復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)（a）；激動(dòng)劑與拮抗劑小分子結(jié)合方式及結(jié)合口袋比較（b-d, 藍(lán)色: 與拮抗劑AM6538結(jié)合的受體；橙色: 與激動(dòng)劑AM11542結(jié)合的受體）。 本文圖均為上科大供圖
搞清了人體內(nèi)大麻素受體的“陰陽(yáng)兩面”
大麻素受體CB1是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)量最高的GPCR之一，它對(duì)人的精神和情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要。
2016年10月，iHuman研究所團(tuán)隊(duì)率先在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（《Cell》）上發(fā)表了人源大麻素受體CB1與拮抗劑小分子AM6538復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)揭示了CB1在非活化狀態(tài)下的構(gòu)象以及拮抗劑小分子與受體之間的作用模式，對(duì)設(shè)計(jì)更加特異、副作用更小的拮抗劑類藥物，比如肥胖、及肥胖引起的代謝類疾病，肝纖維化及尼古丁成癮等疾病，具有極大的促進(jìn)作用。
大麻素受體CB1的激動(dòng)劑在疼痛、炎癥、多發(fā)性硬化癥及神經(jīng)退行性疾病等的治療中有非常大的潛力，但激動(dòng)劑小分子，例如大麻里的主要精神類成分THC，是如何與CB1相互作用以及受體的活化機(jī)制等尚不清楚。
目前已解析的GPCR三維結(jié)構(gòu)中大部分是與拮抗劑配體的復(fù)合物，與激動(dòng)劑結(jié)合的活化狀態(tài)的GPCR構(gòu)象非常活躍且不穩(wěn)定，解析其復(fù)合物結(jié)構(gòu)的難度相對(duì)較大。
為獲得大麻素受體CB1與激動(dòng)劑復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，iHuman研究團(tuán)隊(duì)與美國(guó)東北大學(xué)的Makriyannis實(shí)驗(yàn)室合作，成功解析了大麻素受體CB1與兩種新型激動(dòng)劑小分子AM11542和AM841復(fù)合物的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)。
該結(jié)構(gòu)不僅揭示了激動(dòng)劑小分子與CB1的相互作用模式，更重要的是，研究者發(fā)現(xiàn)，這與之前解析的CB1-拮抗劑小分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)相比，發(fā)生了很大的構(gòu)象變化。這些結(jié)構(gòu)特征也從分子水平解釋了，為何大麻素受體CB1可與多種不同類型的配體相互作用，參與和調(diào)控人體中多種非常重要的生理活動(dòng)，也為今后針對(duì)GPCR的藥物設(shè)計(jì)提供了新的思路。
該研究的另一重要發(fā)現(xiàn)是，首次從三維結(jié)構(gòu)上觀測(cè)到兩個(gè)氨基酸在受體激活過程中的協(xié)同構(gòu)象變化，這一變化可能與CB1的活化機(jī)制密切相關(guān)。
“掌握了CB1與激動(dòng)劑和拮抗劑復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)信息，或者說看清了這個(gè)受體的‘陰陽(yáng)雙面’，不僅對(duì)于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的功能機(jī)制研究極其重要，對(duì)一系列疾病，如炎癥、疼痛和多發(fā)性硬化癥等的藥物研發(fā)有重要的指導(dǎo)意義。” iHuman研究所副所長(zhǎng)劉志杰教授表示，由于大麻濫用及合法化等問題，該研究也有非常重要的社會(huì)價(jià)值，“我們很高興能取得了這個(gè)歷史性突破。”
iHuman研究團(tuán)隊(duì)部分成員合影。從左至右：濮夢(mèng)辰，吳屹然，劉志杰，華甜，Raymond Stevens，曲露，丁康。
第一作者華甜：為這項(xiàng)研究主動(dòng)推遲博士畢業(yè)
該項(xiàng)研究由iHuman研究所副所長(zhǎng)、教授劉志杰課題組，創(chuàng)始所長(zhǎng)、特聘教授Raymond Stevens課題組，iHuman研究所研究副教授、生命學(xué)院助理教授趙素文課題組及其它合作單位共同完成。劉志杰、趙素文是論文的共同通訊作者，劉志杰課題組博士研究生華甜（與中科院生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)）是論文第一作者，上科大是第一完成單位。
值得一提的是，這也是博士研究生華甜繼2016年10月發(fā)表在《Cell》后，作為第一作者取得的第二項(xiàng)重大科研成果，“其實(shí)這項(xiàng)研究在去年向《Cell》投稿前后就開始了，是同步進(jìn)行的，為了及時(shí)攻克CB1與激動(dòng)劑復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，我主動(dòng)把博士畢業(yè)的時(shí)間延后了一年。”華甜說。
華甜的導(dǎo)師劉志杰表示，華甜的成功并不意外，她十分刻苦，幾乎每天在實(shí)驗(yàn)室工作17個(gè)小時(shí)，春節(jié)只回家?guī)滋炀痛掖亿s回上海的實(shí)驗(yàn)室。
